A Novel Rheumatologic, Hematologic Syndrome

Les hommes plus âgés atteints d’un nouveau syndrome auto-inflammatoire sévère de l’adulte connu sous l’acronyme VEXAS se cachent probablement à la vue de nombreux patients adultes en rhumatologie, hématologie et dermatologie. De nouvelles caractéristiques cliniques sont décrites pour compléter le profil clinique de ces patients qui peuvent actuellement être mal diagnostiqués avec d’autres conditions, selon des chercheurs qui ont décrit le syndrome pour la première fois au dernier trimestre de 2020.

Le VEXAS est souvent diagnostiqué à tort comme une polychondrite récurrente réfractaire au traitement, une polyartérite noueuse, un syndrome de Sweet ou une artérite à cellules géantes. Ces troubles apparemment sans rapport sont en fait liés entre eux par un seul fil récemment dévoilé par David B.Beck, MD, PhD, un chercheur clinicien à l’Institut national de recherche sur le génome humain, et ses collègues, y compris la rhumatologue Marcela Ferrada, MD, et d’autres dans les instituts de l’Institut national de la santé, Bethesda, Md.

Le lien entre ces présentations cliniques disparates réside dans des mutations somatiques dans UBA1, un gène qui initie l’ubiquitylation cytoplasmique, un processus par lequel les protéines mal repliées sont marquées pour la dégradation. VEXAS semble principalement limité aux hommes parce que le gène UBA1 se trouve sur le chromosome X, bien qu’il soit possible pour les femmes de l’avoir en raison d’une perte acquise du chromosome X.



Vascularite leucocytoclastique observée dans les jambes et les pieds d’un homme atteint de VEXAS.

VEXAS est un acronyme pour:

  • Vacuoles dans les cellules de la moelle osseuse

  • E-1 enzyme activatrice, qui est ce que UBA1 code pour

  • X-lié

  • UNEutoinflammatoire

  • Smutation omatique avec mosaïcisme hématologique

Beck a déclaré que VEXAS «affecte probablement des milliers d’Américains», mais il est difficile de le dire tôt dans la compréhension de la maladie. Il a estimé que la prévalence du VEXAS pourrait être de 1 pour 20 000 à 30 000 individus.

Une nouvelle façon de rechercher la maladie

VEXAS a fait sensation parmi les généticiens en raison de la manière originale dont Beck et ses co-enquêteurs ont fait leur découverte. Au lieu de se lancer dans la voie traditionnelle de la découverte d’une nouvelle maladie génétique – c’est-à-dire en recherchant des similitudes cliniques entre des patients atteints de maladies non diagnostiquées, puis en recherchant un gène ou des gènes susceptibles d’expliquer les symptômes partagés du patient – les enquêteurs ont pris une approche génotypique d’abord. Ils ont scanné les séquences génomiques cartographiées des patients dans le National Institutes of Health Undiagnosed Diseases Network, ce qui les a amenés à se concentrer sur les mutations dans UBA1 en tant que meilleur candidat.

«Nous avons ciblé la voie ubiquitine-protéasome, car elle a été impliquée dans de nombreuses maladies auto-inflammatoires – par exemple, HA20 [A20 haploinsufficiency] et syndrome de BOUGIE [Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature]. Beaucoup de ces maladies inflammatoires récurrentes sont causées par des mutations au sein de cette voie », a déclaré Beck dans une interview.

Ensuite, ils ont analysé les génomes de patients dans d’autres bases de données du NIH et des patients d’autres populations étudiées à l’University College London et au Leeds Teaching Hospitals NHS Trust au Royaume-Uni dans une recherche de mutations somatiques UBA1, identifiant finalement 25 hommes avec les caractéristiques communes qu’ils appelé VEXAS. Ces 25 ont servi de base à leur rapport initial sur le syndrome dans le New England Journal of Medicine.

La plupart des maladies auto-inflammatoires apparaissent dans l’enfance car elles proviennent de mutations germinales. Le syndrome VEXAS, en raison de mutations somatiques avec mosaïcisme, semble se manifester plus tard dans la vie: l’âge médian de la cohorte initiale de 25 hommes était de 64 ans, allant de 45 à 80 ans. C’est un trouble grave. Au moment où les enquêteurs préparaient leur article pour publication, 10 des 25 patients, soit 40%, étaient décédés.

«Je pense que les mutations somatiques peuvent représenter un pourcentage important de maladies rhumatologiques sévères de l’adulte, et cela peut changer la façon dont nous envisageons de les traiter sur la base d’un diagnostic génétique», a déclaré Beck.

“Cette approche pourrait être élargie pour examiner d’autres voies que nous savons importantes dans l’inflammation, ou bien, elle pourrait être totalement impartiale et rechercher toute variation partagée qui se produit chez les patients non diagnostiqués atteints de maladies inflammatoires. Je pense que c’est une chose qui est importante à propos de notre étude est que précédemment, nous recherchions des mutations qui, dans la plupart des cas, étaient le même type de mutations germinales présentes dans [pediatric] les patients qui ont la maladie à un début précoce, mais maintenant nous pensons aux choses différemment. Il peut y avoir un type différent de génétique qui entraîne la maladie rhumatologique de l’adulte, et ce seraient des mutations somatiques qui ne sont pas présentes dans toutes les cellules du corps, juste dans le sang, et c’est pourquoi il n’y a que cette maladie d’origine sanguine. “

Quand suspecter le syndrome VEXAS

Envisager la possibilité de VEXAS chez les hommes d’âge moyen ou plus âgés dans une clinique de rhumatologie avec des caractéristiques suggérant une polychondrite récurrente réfractaire au traitement, une artérite à cellules géantes, une polyartérite noueuse ou un syndrome de Sweet. Dans la série originale de 25 hommes, 15 ont reçu un diagnostic de polychondrite récurrente, 8 de syndrome de Sweet, 3 de polyartérite noueuse et 1 d’artérite à cellules géantes.

Les hommes atteints de VEXAS ont souvent des fièvres périodiques, des infiltrats pulmonaires, des antécédents d’événements thromboemboliques veineux non provoqués, des dermatoses neutrophiles et / ou des anomalies hématologiques telles que le syndrome myélodysplasique, le myélome multiple ou la gammapathie monoclonale d’origine inconnue.

La biopsie de la moelle osseuse montrera des vacuoles dans les cellules précurseurs myéloïdes et érythroïdes. Les taux de marqueurs inflammatoires sont très élevés: dans la série NIH, la protéine C-réactive médiane était de 73 mg / L et la vitesse médiane de sédimentation des érythrocytes était de 97 mm / h. Le diagnostic de VEXAS peut être confirmé par des tests génétiques effectués par Beck et ses collègues du NIH (david.beck@nih.gov).

Lors d’entretiens, Beck et Ferrada ont souligné que la prise en charge de VEXAS nécessite une équipe multidisciplinaire de cliniciens comprenant des rhumatologues, des hématologues et des dermatologues.

Ferrada a déclaré que les rhumatologues pouvaient soupçonner VEXAS chez les patients qui ont des marqueurs inflammatoires très élevés et qui n’ont pas de diagnostic clair ou ne répondent pas à tous les critères d’autres maladies rhumatologiques, en particulier chez les hommes plus âgés, mais c’est également possible chez les hommes plus jeunes. Les hématologues pourraient également envisager VEXAS chez les patients atteints d’anémie macrocytaire ou de macrocytose sans explication ni caractéristiques inflammatoires, a-t-elle déclaré.

Ferrada, Beck et leurs collègues ont également publié une étude dans Arthritis & Rheumatology qui présente un algorithme clinique utile pour décider s’il faut ordonner un dépistage génétique de VEXAS chez les patients atteints de polychondrite récidivante.

Tout d’abord, Ferrada et ses collègues ont effectué un séquençage de l’exome entier et des tests pour les variants UBA1 dans une cohorte d’observation de 92 patients atteints de polychondrite récidivante pour déterminer la prévalence de VEXAS, qui s’est avérée être de 8%. Ils ont ajouté 6 patients supplémentaires atteints de polychondrite récidivante et de VEXAS d’autres cohortes, pour un total de 13. Les chercheurs ont déterminé que les patients atteints de VEXAS étaient plus âgés au début de la maladie et plus susceptibles d’avoir de la fièvre, une chondrite de l’oreille, une TVP, des infiltrats pulmonaires, de la peau atteinte et œdème périorbitaire. En revanche, la cohorte RP présentait une prévalence significativement plus élevée de chondrite des voies respiratoires, d’atteinte articulaire et de symptômes vestibulaires.

L’algorithme de Ferrada pour sélectionner VEXAS chez les patients qui répondent aux critères de diagnostic de la polychondrite récurrente est basé sur quelques facteurs simples facilement apparents dans le dépistage des dossiers des patients: sexe masculin; âge d’apparition plus de 50 ans; anémie macrocytaire; et la thrombocytopénie. Ces quatre variables, lorsqu’elles sont présentes, identifient VEXAS au sein d’une cohorte RP avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 96%. “Au fur et à mesure que nous en apprenons plus sur [VEXAS] et comment il se présente plus tôt, je pense que nous allons être en mesure de trouver différentes manifestations ou données de laboratoire qui vont nous permettre de diagnostiquer ces patients plus tôt “, a-t-elle déclaré.” Tout le rôle de cet algorithme était de guider les cliniciens qui voient patients atteints de polychondrite récidivante pour tester ces patients pour la mutation, mais je pense qu’avec le temps cela va évoluer. “

Les chercheurs adoptent des approches similaires pour d’autres diagnostics cliniques afin de voir qui devrait être référé pour le test UBA1, a déclaré Beck.

Syndrome myélodysplasique et anomalies hématologiques

Alors que les patients atteints à la fois du syndrome myélodysplasique et de la polychondrite récurrente sont connus dans la littérature depuis de nombreuses années, ce n’est que jusqu’à présent que les chercheurs voient un lien entre les deux, a déclaré Ferrada.

Une majorité des patients VEXAS dans l’étude NEJM ont eu un bilan du syndrome myélodysplasique, mais seulement 24% répondaient aux critères. Cependant, beaucoup étaient dans le spectre de la maladie myélodysplasique et certains ne répondaient pas aux critères parce que leur anémie était attribuée à un diagnostic rhumatologique et qu’ils n’avaient pas de facteur génétique connu du syndrome myélodysplasique, a déclaré Beck. Cela correspond également à cette nouvelle preuve que l’UBA1 est probablement un moteur du syndrome myélodysplasique en soi et que l’anémie et l’atteinte hématologique ne sont pas secondaires à la maladie rhumatologique; ils sont liés au même processus pathologique.

Beck a déclaré qu’il pourrait y avoir un sous-ensemble de patients qui présentent des manifestations principalement hématologiques, notant que l’étude NEJM pourrait avoir un biais de vérification car les chercheurs ont analysé principalement des patients se présentant à leur clinique avec une polychondrite récurrente et une inflammation sévère. Les chercheurs du NIH sont également toujours à la recherche dans leur cohorte de toute association avec des hémopathies malignes qui ont précédé les manifestations cliniques, a-t-il déclaré.

Plus de cas signalés

Début avril, 27 autres cas avaient été signalés dans la littérature alors que de plus en plus de chercheurs avaient commencé à rechercher des patients porteurs de mutations UBA1, certains présentant des caractéristiques cliniques supplémentaires associées à VEXAS, y compris l’arthrite inflammatoire chronique progressive, la maladie de Kikuchi-Fujimoto, la spondylarthrite, et la pneumonie bactérienne.

«Plusieurs fois, avec des maladies rares, nous ne pouvons pas amener suffisamment de patients à comprendre le spectre complet de la maladie, mais cette maladie semble être beaucoup plus courante que ce à quoi nous nous attendions. Nous recevons en fait de nombreuses références», a déclaré Beck.

Il semble jusqu’à présent que la gamme de mutations somatiques UBA1 qui ont été découvertes chez les patients VEXAS fait une différence dans la gravité de la présentation clinique et pourrait potentiellement être utile dans le pronostic, a déclaré Beck.

À l’heure actuelle, les chercheurs du NIH interrogent les patients sur leur évolution clinique naturelle, évaluent l’activité de la maladie et déterminent quels traitements obtiennent une réponse, dans le but ultime d’un essai de traitement au NIH.

Traitement

Développer de meilleurs traitements pour le syndrome VEXAS est une priorité. Dans le rapport initial sur VEXAS, les chercheurs ont découvert que la seule thérapie efficace et fiable était les corticostéroïdes à haute dose.

Ferrada a déclaré que les enquêteurs du NIH ont commencé à réfléchir à des agents qui ciblent à la fois les caractéristiques hématologiques et inflammatoires de VEXAS. «La plupart des patients sont exposés à des traitements qui visent à diminuer le processus inflammatoire, et certains de ces traitements aident partiellement mais pas complètement à diminuer la quantité de stéroïdes que les patients prennent. Par exemple, l’un des médicaments est le tocilizumab. [It was used in] les patients qui avaient déjà eu un diagnostic de polychondrite récidivante, mais qui devaient encore prendre des stéroïdes et leurs manifestations hématologiques continuent de progresser. Nous sommes en train de trouver des médicaments qui pourraient aider à traiter les deux. »Ferrada a ajouté que, comme la source de la mutation est dans la moelle osseuse, la transplantation peut être une option efficace.

Les travaux de laboratoire visant à identifier les traitements potentiels du VEXAS dans les études d’organismes modèles pourraient identifier des traitements en dehors des agents anti-inflammatoires classiques, tels que le ciblage de certains types de cellules dans la moelle osseuse ou la voie ubiquitine-protéasome, a déclaré Beck. “Nous pensons que la façon dont UBA1 fonctionne pour déclencher l’inflammation peut être importante non seulement dans VEXAS mais dans d’autres maladies. Des maladies rares peuvent informer les mécanismes de maladies courantes.”

L’étude VEXAS NEJM a été parrainée par les programmes de recherche intra-muros des NIH et par une subvention du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’UE. Beck a rapporté un brevet en instance sur “le diagnostic et le traitement de VEXAS avec des mutations faux-sens mosaïque dans UBA1.”

Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.

https://www.medscape.com/viewarticle/948972?src=rss

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